媒体报道

实体瘤免疫治疗的TCR工程T细胞
发表于:2022-07-13 来源:TCRshows 浏览次数:2485

T细胞免疫疗法仍然是一种有吸引力的癌症免疫治疗方法。T细胞免疫疗法主要采用嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)工程化的T细胞。CAR-T细胞疗法已成为治疗血液系统恶性肿瘤的一项重要突破。TCR-T细胞可以识别在细胞表面和细胞内表达的抗原。虽然TCR-T细胞尚未被批准用于临床,但已经进行了许多临床试验,特别是对实体瘤。在这里,总结了目前TCR-T细胞进展及其在实体瘤免疫治疗中的潜在优势。

前言

细胞免疫疗法在癌症治疗方面显示出巨大潜力。该方法使用基因工程技术修饰T细胞,使其具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力。目前,T细胞免疫治疗有两种:嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞和T细胞受体(TCR)工程T细胞。在这些方法中,CAR-T细胞疗法在临床试验中显示出令人振奋的结果,并且已有几种产品被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。它在实体瘤中的效果仍然不理想。目前,TCR-T细胞治疗已被证明在实体瘤治疗方面具有巨大潜力。这里主要总结了利用肿瘤抗原特异性TCR-T细胞进行抗实体瘤免疫治疗的研究现状。

TCR-T细胞构建

TCR是T细胞表面的一种分子,它特异性识别和介导免疫反应,由两个二硫键连接的高度可变的异质肽链组成。TCR包括4个肽链,α、β、γ和δ。α和β肽链形成αβ TCR,而γ和δ肽链形成γδ TCR。αβ TCR通过与肿瘤细胞或抗原呈递细胞(APC)上的主要组织相容性复合物(MHC)结合来激活TCR信号通路,然后激活一系列细胞内蛋白,包括CD3ζ、70-kD zeta相关蛋白(ZAP70)和活化T细胞2(NFAT2)的核因子,从而介导T细胞免疫功能。TCR-T细胞是通过基因工程将特异性识别肿瘤抗原的TCR基因序列转移到T细胞中来构建的,从而使T细胞具有特异性杀伤肿瘤细胞的能力。TCR-T细胞不仅可以识别肿瘤细胞表面的特异性抗原,还可以识别细胞内抗原,这使得TCR-T细胞能够识别更广谱的靶抗原

为了构建TCR修饰的T细胞,第一步是分离并获得特异性识别肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)表位的TCR。TCR可以从患者肿瘤组织中的肿瘤浸润T细胞或MHC I/II限制性TSA或TAA肽诱导的健康供体T细胞中分离出来。一旦获得具有最高亲和力的T细胞克隆,就可借助分子克隆将TCR α β链克隆到靶T细胞中,以获得特异性识别肿瘤抗原的能力(图1)。获得肿瘤抗原特异性TCR的方法也在不断改进。研究人员发现,特定的TCR Vβ克隆可以通过聚合酶链反应(PCR)和基因扫描识别白血病患者的白血病相关抗原。还发现,与慢性髓系白血病(CML)相关的TCR Vβ克隆通过用MHC限制性抗原肽和TCR Vβ基因序列刺激健康供体中的T细胞来特异性识别Wilm的肿瘤1(WT1)抗原肽。最近,还发现了与肺癌患者预后密切相关的TCR Vβ克隆。最近通过单细胞测序分析了B细胞急性淋巴白血病(B-ALL)患者T细胞的TCR Vα和Vβ链基因,发现患者的T细胞具有多克隆亚型,其中大多数是效应子亚型。这些结果表明,通过单细胞测序可以获得特异性配对的肿瘤抗原TCR Vα和Vβ链序列,可为后续构建特异性高亲和力TCR-T细胞提供更准确的信息。2019年Kisielow等人提出了一种筛选特异性T细胞表位的新技术【见参考文献】。通过构建pMHC-TCR(MCR)工程报告细胞,能够筛选特异性识别病毒和肿瘤抗原的MHC II T细胞表位。还证明,通过该平台筛选的肿瘤新抗原相关淋巴细胞可以保护小鼠免受肿瘤细胞的侵害。这些发现表明,这些技术的组合应用可能能够识别和帮助构建个体患者的肿瘤抗原特异性的高亲和力TCR-T细胞

●图1 临床应用TCR-T细胞构建制备示意图。

01 TCR-T细胞开发过程

自20世纪90年代以来,许多研究报道在黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和外周血中发现了特异性TCR Vα/Vβ T细胞克隆。这些克隆T细胞具有特异性抗黑色素瘤细胞毒性,在体外扩增的特异性单链TCR Vβ T细胞具有特异性杀伤作用。已经证明逆转录病毒产生的TCRαβ基因转导系统可以重建小鼠外周T细胞的抗原特异性免疫。还证实,通过基因工程构建的特异性TCR α/β T细胞可以在体外有效杀伤CML细胞。这些结果表明,单链和双链TCR-T细胞都可以有效地识别和杀伤靶细胞

小鼠仍然是研究肿瘤特异性TCR-T细胞疗法的主要模式生物,使用的主要T细胞模型是αβ CTL。在临床环境中,在设计癌症患者免疫疗法时,动态分析克隆增殖性TCR Vβ亚族T细胞的持久性与疾病状态之间的关系,可以提供关于特定细胞免疫功能的更详细信息。一项研究表明,在大细胞肺癌患者中存在持续的TCR Vα5 /Vβ7 CTL克隆,该克隆在手术后3年仍可检测到。这些数据表明,该T细胞克隆的持久性可能与该患者持续缓解的维持有关。黑色素瘤临床试验也表明,靶向Melan-A特异性CD8 CTL细胞可以有效缓解患者病情。由于γδ T细胞不依赖于MHC,它们在肿瘤特异性免疫治疗中也起着重要作用。供体外周血诱导的γδ T细胞可有效杀伤肿瘤细胞,例如Vγ9Vδ2 T细胞可溶解肝癌和直肠癌细胞,但对正常组织无细胞毒性作用。此外,一些研究表明,一类表面表达自然杀伤分子1.1(NK1.1)的T细胞可能在缺乏HLA-I分子表达的肿瘤细胞中起细胞毒性作用。例如,粘蛋白1(MUC1)抗原在前列腺癌细胞中表达,但几乎所有转移性癌细胞都缺乏HLA-I分子;因此,转移性癌细胞不能被T细胞特异性识别。然而,该抗原可能通过刺激NK细胞在抗肿瘤细胞中起有效作用。因此γδ T细胞和NK T细胞也被用于构建TCR-T和TCR-NK细胞

02 临床前研究

TCR-T细胞的体外和动物实验开始非常早,研究人员于1986年在小鼠T细胞中成功转导MHC限制性TCRα和TCRβ基因。1999年成功地将黑色素瘤特异性TCR Vα和Vβ链转移到人外周血原代T细胞中,并证实该方法构建的TCR-T细胞可以在体外有效杀伤肿瘤细胞。随着鉴定方法和实验技术的不断进步,对体外和动物肿瘤模型中TCR-T细胞的研究越来越多。使用逆转录病毒载体在外周血T细胞中构建了编码B16黑色素瘤抗原gp100的前黑素小体蛋白1(PMEL-1)TCR,并且以这种方式构建的TCR可以有效地减缓B16荷瘤小鼠肿瘤细胞的发展。研究证明,靶向酪氨酸酶(一种参与黑色素合成的酶)的TCR-T细胞也可以有效地杀伤体内B16/A2K(b)小鼠黑色素瘤细胞。这一结果进一步证实了TCR-T细胞识别的抗原不仅位于细胞表面,而且位于细胞内。研究人员通过γ逆转录病毒(MSGV1)在小鼠CD8 T细胞中构建MHC-I限制性黑素细胞分化抗原100(PEML-1)TCR,并在小鼠CD4 T细胞中构建MHC-II限制性酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)TCR。研究证实,MSGV1-PEML-1 TCR-CD8 T细胞和MSGV1-TRP-1 TCR-CD4 T细胞均可有效杀伤B16黑色素瘤小鼠的肿瘤细胞。该结果进一步阐明了CD8和CD4 T细胞在抗肿瘤过程中的功能和相互作用。在小鼠模型中将卵清蛋白(OVA)特异性OT-1 TCRαβ基因转导为γδ T细胞,证实以这种方式构建的TCR-T细胞可以有效地杀伤肿瘤细胞并避免衍生的TCRαβ链之间的内部二聚化。这些数据表明,使用不同类型的T细胞构建TCR-T细胞可以维持抗肿瘤作用并避免不良反应。这些结果也拓宽了构建TCR-T细胞的细胞选择范围。最近,有研究人员构建了HLA-A*02:01限制性新抗原文库,将其转移到HLA匹配的APC中,以刺激患者外周血中的T细胞。然后,该小组筛选并构建了靶向KIAA1429D1258E突变的新抗原特异性TCR,这些TCR-T细胞在小鼠体内显示出杀伤人头颈部鳞状细胞癌的效率。该结果为在难以获得肿瘤组织的条件下筛选突变新抗原特异性TCRs提供了新的策略。此外,这一发现表明,针对突变抗原的TCR-T细胞的构建和对携带突变抗原的精确个体化免疫疗法的特异性杀伤可能是临床试验的一种策略

03 临床研究

TCR-T细胞在癌症患者中的临床试验相对较早。1999年构建了由T细胞识别的黑色素瘤抗原1(MART-1),靶向人原代T细胞的TCR-T细胞,并成功地将其输注到黑色素瘤患者体内。2006年报道,研究者向15名黑色素瘤患者输注了特异性识别MART-1的TCR-T细胞,并成功在2名患者中实现了缓解。这些结果进一步证实了特异性识别肿瘤抗原的TCR-T细胞治疗肿瘤的潜力。表1总结了TCR-T细胞疗法在实体瘤中的临床试验信息

●表1 实体瘤患者TCR-T细胞疗法的主要临床试验。

黑色素瘤

TCR-T细胞治疗实体瘤的临床试验首先在黑色素瘤患者中进行。多种黑色素瘤相关抗原也被证实具有特异性TCR治疗潜力,其中最具吸引力的两种肿瘤相关抗原是MART-1和NY-ESO-1。

靶向MART-1 TCR-T细胞联合树突状细胞疫苗的临床试验结果表明,13名患者中有9名(69%)在治疗后肿瘤消退。在这些患者中,3例接受非冷冻保存细胞治疗的患者MART-1 TCR-T细胞的持久性较长,但2例患者出现严重的不良急性呼吸窘迫事件,需要干预。这一结果表明,新鲜细胞可能是构建具有更持久抗肿瘤反应的TCR-T细胞的理想细胞模型,同时确定如何减少其副作用需要进一步研究。另一项靶向MART-1 TCR-T细胞输注的临床试验表明,20例接受MART-1 TCR-T细胞治疗的患者中有20%有反应,而接受靶向gp100 TCR-T细胞的16例患者中有19%有反应。同样,临床试验也显示,20例黑色素瘤患者中有11例对靶向NY-ESO-1 TCR-T细胞治疗有反应。还有两项靶向黑色素瘤抗原基因A3(MAGE-A3)TCR-T细胞治疗黑色素瘤的临床试验。其中一个(NCT01273181)由于不同程度的神经元损伤而被终止,另一个(NCT02111850)已经完成,但结果尚未公布。目前,有许多TCR-T细胞用于治疗黑色素瘤患者的临床试验(NCT02743611、NCT03686124、NCT04729543 和 NCT03638206)。

非小细胞肺癌

随着靶向药物和免疫疗法的发展,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗得到了显著改善,并使许多患者受益。NSCLC的TCR-T细胞治疗已经取得了一些进展,靶向NY-ESO-1 TCR-T细胞已显示出潜力。一项临床试验的结果表明,接受靶向NY-ESO-1 TCR-T细胞输注的4例NSCLC患者中,2例有反应,无重毒性。另一项正在进行的临床试验(NCT03709706)正在评估TCR-T细胞在接受NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR-T细胞单独治疗或与抗PD-1抗体pembrolizumab联合治疗的晚期/复发性NSCLC患者中的安全性和耐受性。这项研究的结果有助于更好地了解TCR-T细胞治疗在NSCLC中的作用。在临床试验CTONG 1104中发现,在具有EGFR突变的NSCLC患者中,TCR Vβ5-6 Jβ2-1、TCR Vβ20-1 Jβ2-1和TCR Vβ24-1 Jβ2-1与吉非替尼组的良好总生存期(OS)相关,而TCR Vβ29-1 Jβ2-7与常规化疗组的良好OS相关。这些结果表明,基于这些特异性TCRs并结合现有靶向治疗的TCR-T细胞可能使更多的NSCLC患者受益。此外,识别、鉴定和构建识别肿瘤突变衍生的新抗原的TCRs也是一个有吸引力的研究方向

肉瘤

由于NY-ESO-1和MAGE-A4在大约80%的滑膜肉瘤细胞中表达,因此肉瘤的TCR-T细胞的临床试验主要针对这两种抗原。共有42名患者参加了NY-ESO-1 TCR-T细胞疗法的I/ II期临床试验。结果显示:1例患者达到完全缓解(CR)、14例患者部分缓解(PR)、24例病情稳定(SD)、3例PD。结果表明,输注的TCR-T细胞的扩增反应与NY-ESO-1在患者肿瘤细胞上的表达有关。另一项涉及NY-ESO-1 TCR-T细胞治疗45例晚期肉瘤患者的I期临床试验报告,1例患者CR,14例患者PR,25例患者SD。正在进行的I期临床试验NCT03132922中,MAGE-A4 C1032靶向16例晚期滑膜肉瘤患者的初步结果显示,44%患者PR,而50%患者SD。这些临床试验的初步结果显然表明,TCR-T细胞免疫疗法可能是治疗肉瘤的潜在策略。然而,需要更多的研究来证明TCR-T细胞的有效性和安全性以促进其临床应用

肾细胞癌

已经进行了两项针对肾细胞癌(RCC)的TCR-T细胞治疗临床试验。一项NCT00923390的I / II期临床试验是针对TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的TCR-T细胞,该试验招募了5名转移性RCC患者。遗憾的是,这项试验在开始10年后终止,结果没有公布。目前正在进行另一项转移性RCC的I期临床试验,以评估人内源性逆转录病毒-E(HERV-E)TCR-T细胞的疗效和安全性。据报道,靶向滋养层糖蛋白(5T4)的TCR-T细胞在体外具有肿瘤杀伤作用,超过90%的RCC细胞表达5T4抗原。这一发现表明,5T4可能是RCC中TCR-T细胞治疗的潜在靶抗原。同样,需要更多的体外和体内研究来评估5T4特异性TCR-T细胞在治疗RCC中的疗效和安全性

膀胱癌

已经对膀胱癌的TCR-T细胞疗法进行了一些临床试验,但没有显著的结果。例如,MAGE-A3 HLA-A*01限制性TCR-T细胞治疗转移性膀胱癌的临床试验由于设计不充分而不得不终止。在另一项评估MAGE-A10 TCR-T细胞对3例膀胱癌患者疗效的I期临床试验中,尽管TCR-T细胞耐受性良好,但抗肿瘤作用较弱。总体而言,膀胱癌的TCR-T细胞疗法需要进一步研究

食道癌

使用逆转录病毒载体构建靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞。一项纳入10例食管癌患者的临床试验显示,MAGE-A4 TCR-T细胞在5例患者中持续存在超过5个月,3例肿瘤负荷最低的患者的OS值超过27个月。在这项临床试验中,还观察到尽管输注的TCR-T细胞在患者中持续存在,但没有临床反应。该结果可能与在输注 TCR-T 细胞之前IL-2给药的淋巴细胞清除缺失有关。这些结果表明,在输注TCR-T细胞之前进行淋巴细胞清除预处理可以提高TCR-T细胞治疗的疗效

结直肠癌

癌胚抗原(CEA)是一种在转移性结直肠癌细胞中高度表达的抗原。2011年研究人员构建了靶向CEA(691-699)的TCR-T细胞,被证明在小鼠模型中有效识别和靶向HLA-A*0201限制性人CEA结肠癌细胞。尽管该TCR-T细胞在3名CEA高表达患者的临床试验中显示出抗肿瘤能力,但2名患者在治疗后5-6个月出现PD,而另一名患者则没有反应。此外,所有3例患者均在接受靶向CEA TCR-T细胞输注后1周出现重度结肠炎。这种类型的结肠炎可能是由靶向CEA TCR-T细胞引起的自身免疫性结肠炎。这些结果表明,筛选在结直肠癌细胞上特异性表达的抗原将是开发利用TCR-T细胞进行结直肠癌免疫治疗的重要关键步骤

胰腺癌

最近,Leidner等人报告说【见参考文献】,1例转移性胰腺癌患者接受了TCR-T细胞治疗,并且内脏转移灶消退, 6个月后持续有效(NCT03935893)。这些TCR-T细胞来自基因工程改造的自体T细胞,克隆表达两个靶向突变KRAS G12D的同种异体HLA-C*08:02限制性TCRs。众所周知,KRAS突变在肿瘤中很常见,G12D是KRAS的单氨基酸突变,是最常见的突变,见于胰管腺癌等多种癌症。该结果为胰腺癌提供了有希望的新型细胞免疫治疗方法,胰腺癌是所有常见癌症中最致命的,缺乏有效的特异性靶向治疗。此外,KRAS G12D-TCR-T细胞可进一步尝试用于治疗携带KRAS G12D突变的癌症患者,如NSCLC和结直肠癌。

肝癌

肝细胞癌(HCC)中TCR-T细胞的几项临床试验正在进行中。这些试验主要选择NY-ESO-1和MAGE-A1作为TCR-T细胞的靶抗原。由于TCR-T细胞不仅可以识别细胞表面的抗原,还可以识别细胞内抗原,因此甲胎蛋白(AFP)和乙肝病毒(HBV)在临床试验中也成为TCR-T细胞的有吸引力的靶抗原。

首例接受靶向HBV TCR-T细胞治疗的患者接受了肝移植,乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阴性,但肝外HCC转移为HBsAg阳性。血清HBsAg水平在接受HBV TCR-T细胞输注后30天内显著下降。不幸的是,没有临床反应,患者在8个月后死亡。

在另一项针对HBV阳性HCC患者的I期临床试验中,8例患者接受了靶向HBV TCR-T细胞(LioCyx-M)回输治疗。在该试验中,1名患者PR持续了30个月,而2名患者患有SD,并且所有3名患者在接受TCR-T细胞输注后血清趋化因子水平均升高。这种TCR-T细胞疗法目前正在进行II期临床试验,以进一步评估其效果。这些结果表明,靶向HBV TCR-T细胞治疗可能对HCC的治疗有效,但需要更多的试验结果来支持它

在第一项针对HCC患者的ADP-A2AFP TCR-T细胞临床试验中,9例接受TCR-T细胞治疗,1例患者获得6个月的CR,6例患者SD,2例患者PD。该试验的结果表明,靶向AFP TCR-T细胞可能是治疗HCC的另一种有效策略

人乳头瘤病毒(HPV)阳性癌症

靶向HPV E6和E7抗原治疗HPV癌的TCR-T细胞的研究一直是许多研究的重点。目前,已经对靶向HPV E6和E7抗原的TCR-T细胞疗法进行了临床试验。这些临床试验招募了头颈部肿瘤、宫颈癌、肛门癌、阴道癌和外阴癌的患者。

研究人员【见参考文献】针对HPV16 E6 TCR-T细胞进行了I / II期临床试验。在该试验的12名患者中,2名肛门癌患者分别持续了6个月和3个月的PR。1例阴道癌患者、1例头颈部肿瘤患者和2例宫颈子宫患者均有SD。这些结果表明,靶向HPV16 E6 TCR-T细胞具有抗HPV肿瘤细胞的作用。在这项临床试验中,研究人员还发现了与宫颈癌患者T细胞反应相关的IFNGR1突变。HPV16 E6 TCR-T细胞所需的限制性MHC,在治疗后的PD患者中也发现了的HLA-A*0201缺失。这一发现表明,TCR-T细胞在HPV肿瘤的治疗中可能会错过或失败,进一步了解导致这些现象的因素和机制将有助于提高HPV16 E6 TCR-T细胞治疗HPV肿瘤的疗效

在另一项靶向HPV E7抗原的研究中,成功构建了具有HLA-A*0201限制性E7(11-19)的高亲和力TCR-T细胞,并被证明可有效在体外杀伤肿瘤细胞。在该TCR-T细胞输注的临床试验(NCT02858310)中,共招募了12名患者,6名患者PR,4名患者SD。在这些患者中,多发性转移的患者在接受TCR-T细胞治疗后维持PR 9个月,并且体内大多数转移性病变被完全消除。目前,NCT02858310的II期分支临床试验已经开放,以进一步评估HPV E7 TCR-T细胞在最大耐受剂量下的疗效和安全性,说明靶向HPV E7 TCR-T细胞治疗在治疗HPV阳性癌患者中具有其作用,希望这种疗法将使更多的患者受益。

TCR-T细胞治疗的障碍

尽管TCR-T细胞疗法是治疗癌症的一种理想细胞免疫疗法,但它仍然面临限制其应用的障碍。

01 TCR错配

TCR错配TCR错配是TCR-T细胞治疗的障碍。基因工程T细胞引入的外源性TCR αβ基因序列与T细胞的内源性TCR αβ基因序列之间可能存在一些错配。由这种错配引起的基因工程T细胞可以识别并攻击患者自身的组织。这种现象是在基因工程T细胞的小鼠模型中发现的,这些T细胞由错配的TCR产生,导致移植物抗宿主病(GVHD)。有两种常用方法可以减少TCR错配的发生:一种是使用siRNA 、锌指核酸酶、转录激活子样效应核酸酶(TALEN)和簇状排列的短回文重复序列相关蛋白9(CRISPR/Cas9)技术敲除内源性TCRs;另一种是选择γδ T细胞或NK细胞作为构建TCR-T细胞的来源细胞,可以在一定程度上避免αβTCR的错配。

02 非特异性细胞毒性

TCR-T细胞的非特异性细胞毒性主要是指所谓的抗原特异性TCR-T细胞也攻击表达与抗原相似的抗原或表位的健康组织。有研究小组在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T细胞治疗黑色素瘤时发现了致命的心脏毒性,这可能与心脏组织中MART-1和MAGE-A3的高表达有关。研究人员还发现,3例转移性结直肠癌患者接受靶向CEA(691-699)的TCR-T细胞治疗后出现重度结肠炎。因此,选择肿瘤特异性抗原作为构建TCR-T细胞的靶标的原则是避免选择在健康组织中表达的抗原,特别是在重要器官中。靶向肿瘤基因突变产生的新抗原可能是降低TCR-T细胞非特异性细胞毒性的有效方法。在临床试验CTONG 1104(第一代EGFR-TKI佐剂吉非替尼提高了切除EGFR突变NSCLC伴N1/N2转移的无病生存期(DFS))中,发现NSCLC患者中显著的TCR重排(Vβ5-6-Jβ2-1,Vβ20-1-Jβ2-1,Vβ24-1-Jβ2-1和Vβ29-1-Jβ2-7)与良好的总生存期(OS)相关,并且可能对肿瘤基因突变具有特异性反应。因此,随着免疫库测序、单细胞测序和MCR工程报告细胞技术的综合应用,获取和构建靶向新抗原的TCR-T细胞可能是癌症免疫治疗的一种潜在策略

03 细胞因子风暴

细胞因子风暴是T细胞免疫治疗最常见的不良反应。在细胞因子风暴患者中检测到显著升高的细胞因子,包括IL-6、、IFN-γ、IL-10、IL-2R、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)。这些患者主要的不良反应有高烧、肌痛、低血压和呼吸困难。细胞因子风暴的严重程度与肿瘤负荷有关,而在细胞免疫治疗之前减少肿瘤负荷可以在一定程度上降低细胞因子风暴的风险。因此,预防和控制细胞因子风暴的风险可以提高TCR-T细胞疗法等细胞免疫疗法的安全性和有效性

04 肿瘤微环境

肿瘤微环境(TME)是影响T细胞功能的重要因素。趋化因子表达降低,如C-X-C基序趋化因子配体9(CXCL9)、CXCL10、CXCL11和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)粘附分子与T细胞浸润相关的粘附分子,通过影响T细胞迁移和粘附,抑制T细胞浸润到肿瘤部位。其次,TME中的低氧可促进肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓系抑制细胞(MDSC)中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的高表达。PD-L1与T细胞上的PD-1结合,然后调节T细胞耗竭【10.1084/jem.20131916】。低氧还可导致高钾水平和酸性环境,从而影响T细胞分泌细胞因子的能力和活性【10.1038/nature19364】。此外,TME中的其他免疫抑制细胞,如调节性T细胞(Treg)、MDSCs和TAMs,可以通过分泌免疫抑制因子(如IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)来抑制CD8 T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力【10.1007/s40259-019-00368-z】。因此,联合靶向TME治疗可能是提高TCR-T细胞免疫疗法疗效的潜在策略

总结

综上,TCR-T细胞疗法已被证明在实体瘤的体外研究和临床试验中都具有吸引力。这种基因工程T细胞的优点是它们可以识别和靶向缺乏特异性表面肿瘤标志物的实体瘤中的细胞内肿瘤新抗原。随着肿瘤免疫学的发展和免疫组库测序、单细胞转录测序等新技术的应用,TCR-T细胞在实体瘤免疫治疗中可能具有更大的潜力

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